Alla delar av sjukvårdsapparaten drabbas. I USA registrerade man alkoholens betydelse för cirka 70 miljoner besök på akutmottagningar (emergency department) under år 1992-2000 (McDonald III et al. 2004). 37 diagnoser var mer eller mindre alkoholrelaterade och alkoholens inflytande har kunnat anges i procent. Vissa sjukdomar t.ex. alkoholpsykos får faktorn 100%, men även vanliga sjukdomar såsom diabetes, hypertension och cerebrovaskulära sjukdomar får faktorer mellan 5 och 10 procent. Bland olycksfallen ligger trafikolyckor av alla slag på cirka 40%.
I Västerbotten har man nyligen avslutat en studie om alkoholvanorna bland patienter inom primärvården (Nordström 2005). Drygt 17% av männen och 9% av kvinnorna i patientgruppen på 1400 personer hade en riskabel/skadlig alkoholkonsumtion. Hälften av dessa hade samtidigt tecken på ångest eller depression.
Det finns således tungt vägande skäl för att vara observant på alkohol som sjukdomsorsak. Enkel information eller kort intervention kan vara effektiv och all slags behandling mot alkoholism är bättre än ingen alls.
Det finns många diagnostiska inkörsportar för att avslöja alkoholmissbruk. Här nedan redovisas några av nyheterna inom det kliniskt kemiska området.
Blod- och urinprover, användbarhet och begränsningar
Ett test i form av ett blodprov skall vara tillfredsställande kvalitetssäkrat, dvs. ha dokumenterad tillförlitlighet och användbarhet. Tillförlitligheten består av mätnoggrannhet (reliabilitet) och relevans (validitet). Huvudomfånget på en person kan mätas med stor noggrannhet (reliabilitet) men är inte relevant som mått på intelligens (validiteten). Användbarheten omfattar kostnadseffektivitet, tillgänglighet, krav på provtagning, bedömning och liknande som på engelska brukar kallas practicability. Inom klinisk kemi talar man också om sensitivitet vilket är beteckningen för provets förmåga att hitta så många som möjlig med sjukdomen/tillståndet och om specificitet vilket är beteckningen för provets förmåga att endast avslöja de vilka har sjukdomen och inga andra.
Prediktionsvärdet av ett positivt resultat (t.ex förhöjt mätvärde) eller av ett negativt resultat (t.ex normalvärde) är starkt beroende av förekomsten, dvs. prevalensen av tillståndet/sjukdomen. För sällsynta sjukdomar, såsom ärftliga metabola sjukdomar är detta ett stort problem och ställer enorma krav på mätmetoden som i sådana fall måste ha extremt hög sensitivitet och specificitet. För alkoholmissbruk som finns i 5-10% av populationen är detta inte så stort problem. I vissa patientpopulationer är prevalensen för alkoholmissbruk ännu högre, ibland 10-50%, t.ex polyneuropati, cerebellära sjukdomar, commotio, ångest och depression inom det neuropsykiatriska området och bland brand- och fallolyckor inom det kirurgiska området och bland gastrointestinala sjukdomar inom det invärtesmedicinska området.
FIGUR 1
| GGT och MCV avslöjar alkoholmissbruk men har många begränsningar och nackdelar. Nackdelar med GGT - Ospecifik markör Leversjukdomar Metabola sjukdomar Läkemedel - Dålig sensitivitet (25-75%) Nackdelar med MCV - Ospecifik markör Hematologiska sjukdomar Nutritionstillstånd - Dålig sensitivitet (25-75%) |
Det har hittills varit ganska svårt att upptäcka alkoholmissbruk med biologiska markörer bland patienter som förnekar missbruk. Mätning av etanol i olika kroppsvätskor har den svagheten att etanol ganska snabbt försvinner ur blodet. Etanol elimineras med cirka 0,15-0,20‰ i timmen, vilket innebär att etanol inte kan påvisas mer än ett par eller några timmar efter avslutat intag av etanol. En person kan ha 1,5‰ på kvällen men 0‰ på morgonen. I detta sammanhang säger man att mätning av etanol har låg sensitivitet fastän specifi citeten är mycket hög. Man har därför strävat efter att finna andra molekyler som på ett eller annat sätt avslöjar att en person missbrukat alkohol. Sådana molekyler är av olika slag:
1) de vilka avslöjar alkoholinducerad organskada,
2) de som uppstått p.g.a. alkoholeffekter utan att skada organen och
3) de som är metaboliter av etanol.
Organskada som mått på alkoholmissbruk
Levern utsättes för stora påfrestningar vid etanolnedbrytning och flera enzymsystem påverkas. Alaninamonitransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) har använts som screeningtest för alkoholmissbruk. Tillförlitligheten är låg. Utöver alkoholmissbruk finns en lång rad andra levereffekter som ger förhöjda värden av ALAT och ASAT och normaliseringstiden är avhängig leverskadans utläkning. Mätning av ALAT och ASAT har spelat ut sin roll vid upptäckt av alkoholmissbruk. Gamma-glutamyl transferas (GGT)har ett något bättre anseende som alkoholmarkör än ALAT och ASAT. GGT är ett enzym som anses vara bundet till ytor på körtelceller och stiger vid tryck mot sådana celler t.ex. steatos och gallstas. Det krävs ganska lång och hög alkoholkonsumtion för att GGT skall stiga, så sensitiviteten är måttlig. Andra faktorer som kan höja GGT är icke alkoholrelaterade leversjukdomar, diabetes, övervikt och behandling med vissa läkemedel, däribland antiepileptika och antidepressiva så specificiteten är låg. Störst värde har GGT-bestämningar i kombination med andra markörer, fr.a. CDT (se nedan) och för att följa tillfrisknandet
FIGUR 2
Transferrin har normalt 3-5 kolhydratkedjor. Vid alkoholmissbruk uppstår transferrinmolekyler utan kolhydratkedjor eller med endast 2 sådana. Dessa benämnes CDT.
hos en person som inte har annan förklaring än alkohol till ett förhöjt GGT-värde.
Ett annat organ som är alkoholkänsligt är benmärgen. Alkoholmissbrukaren blöder lätt p.g.a. minskat antal trombocyter och i abstinensfasen finns risk för trombos p.g.a. reaktiv trombocytos. Erytrocyternas medelvolym (MCV) ökar i samband med alkoholmissbruk men har endast måttlig specifi citet eftersom sådan ökning också finns vid blodsjukdomar. En annan nackdel är att normaliseringstiden sammanhänger med erytrocyternas livslängd som är ungefär 120 dagar och blir därför lång (Se fig 1).
Alkoholeffekter på normala molekylers uppbyggnad eller omsättning
Helena Stibler, neurolog i Stockholm, gjorde i slutet av 70-talet en intressant upptäckt i samband med rutinmässig bedöming av proteinmönster i cerebrospinalvätska från neurologiska patienter. Vissa prov uppvisade extra transferrinband. Stibler kunde dels knyta fynden till patienter med neurologiska symtom som orsakats av alkoholmissbruk (Stibler et al 1978), dels också påvisa motsvarande förändring i blodplasma (Stibler et al 1979). De patologiska
FIGUR 3
Bild schematisk över fosfatidyletanol.
transferrinformerna visade sig sakna hela eller delar av sina kolhydratkedjor och därmed förlorar molekylerna negativ laddning och uppträder onormalt i elektroforesen. Omfattande forskning har sedan visat att daglig konsumtion av 50-80 gram etanol, vilket finns i ungefär 3-4 burkar starköl, en flaska vin eller 15-25 cl starksprit, under några veckors tid ger upphov till dessa abnorma transferrinmolekyler.
Möjligheterna att upptäcka alkoholmissbruk med hjälp av dessa molekyler fick snart stor internationell uppmärksamhet och de abnorma transferrinformerna benämndes CDT, carbohydtrate-deficient-transferrin. Flera olika mätmetoder har utvecklats genom åren och använts i olika kliniska studier, vilket tyvärr har gett upphov till en del felaktiga uppgifter i litteraturen. Tillförlitliga resultat erhålles med HPLC-analys som selektivt mäter disialotransferrin och denna metod används nu vid flertalet stora sjukhuslaboratorier i Sverige (Helander 2001 och Javors et al 2003) (Se fig. 2).
Sammanfattningsvis kan sägas att CDT i dag är den bästa markören för långvarigt och högt alkoholintag, att män och kvinnor reagerar lika under förutsättning att de druckit lika mycket alkohol och att inga falskt förhöjda värden ses vid andra sjukdomar (specificitet nära 100%). Svagheten med CDT-analysen är främst den dåliga sensitiviteten. Dels krävs hög alkoholkonsumtion för att CDT-värdet skall blir förhöjt, dels svarar vissa alkoholmissbrukare inte alls med CDT-förhöjning. I genomsnitt anges sensitiviteten till 80 procent. Genetisk variation hos transferrin som förekommer i <2 procent av befolkningen kan i vissa fall leda till felaktig tolkning av analysreultaten.
Den andra molekylen inom denna grupp är 5-HTOL. Också här har svensk forskning fått internationell uppmärksamhet. Anders Helander och medarbetare vid Karolinska Institutet rapporterade 1993 att serotoninomsättningen länkades fel vid etanolförbränning (Helander et al 1993). Orsaken är en konkurrens mellan etanol och serotonin om nedbrytningsmekanismen varvid serotonin inte bryts ner till 5-HIAA i så stor omfattning utan till 5-HTOL. I sina första studier kunde Helander visa på friska frivilliga som intagit en engångsdos av alkohol att 5-HTOL kunde påvisas i urin 10 timmar längre än etanol i blod och att 5-HTOL-halten var ökad inte mindre än 50 gånger. Om alkoholen intagits tillsammans med måltid återfanns 5-HTOL upp till 26 timmar efter alkoholintag. En ”korttidsmarkör” eller ”dagen-eftertest” har med dessa upptäckter blivit rutinprov och används främst inom missbrukarvården i fall där man kommit överens om total avhållsamhet från alkohol. Tillförlitligheten är hög eftersom 5-HTOL-värdet ställs i relation till 5-HIAA-värdet varigenom andra orsaker till ändrad serotoninomsättning elimineras. Den enda situation som ger falskt positiva värden är antabusbehandling.
Metaboliter av etanol
Redan för 100 år sedan var det känt att en liten del av etanoleliminationen kunde ske genom konjugering med glucoronsyra och utsöndring i urin. För 20-30 år sedan konfirmerades denna eliminationsväg genom påvisadet av etylglucoronid EtG i urin. Under de senaste 10 åren har det kommit en rad rapporter om att EtG har kunnat påvisas i urin och blod från nyligen tillnyktrade patienter. Man har t.o.m. funnit EtG i hårstrå från alkoholister (Wurst et al 2004). En del laboratorier i Europa har börjat använda mätning av EtG i urin som rutinmetod för att påvisa alkoholkonsumtion någon av dagarna före provtagning.
En liknande metabolit av etanol är etylsulfat EtS i urin. Finns EtG i urin finns i allmänhet också EtS och man finner cirka dubbelt så mycket EtG som EtS. Försök på friska frivilliga personer visar att EtS eliminera dosberoende och kan liksom EtG påvisas ett par dygn efter alkoholintag (Helander o Beck 2005). Tillförlitlig mätning av EtG och EtS måste ske med LCMS men båda metaboliterna kan bestämmas vid samma tillfälle i ett prov vilket gör att sensitiviteten blir högre än om endast ena metobliten mätes. För båda metaboliterna gäller att engångsintag av alkohol ger utslag och EtG och EtS har således likheter med 5-HTOL som ”kortidsmarkörer”
En helt ny molekyl, tidigare okänd inom djurriket, upptäcktes 1983. Alling och Änggård planerade och genomförde en serie djurförsök med syfte att klargöra hur alkoholexposition påverkade kroppens innehåll av essentiella fettsyror och prostaglandiner. Genom en serie olyckliga och lyckliga omständigheter upptäckes en abnorm fosfolipid i organ från råttor som druckit alkohol i en månad (Alling et al 1983). Molekylen fanns inte hos kontrolldjuren och molekylen hade egenskaper som skiljde den från alla andra dittills kända fosfolipider. Det blev upptakten till ett spännande detektivarbete som resulterade i påvisandet av fosfatidyletanol, PEth (Alling et al 1984) (Se fig 3).
FIGUR 4
Bild över PEth-bildning via transfosfatidylering. Etanol kopplas till en vanlig fosfolipid i utbyte mot normal polär ändgrupp (t.ex kolin).
Molekylen bildas endast i närvaro av etanol. Ett enzym som metaboliserar fosfolipider, fosfolipas-D är ansvarigt för bildningen. Under normala omständigheter så använder enzymet vatten och bildar fosfatidsyra som är en viktig komponent i den intracellulära signaleringen (Gustavsson o Alling 1987). Men om alkohol finns i cellerna så föredrar fosfolipas-D alkohol framför vatten med en faktor på 1000 och bildar PEth (Se fig. 4).
Men som ovan nämnts fanns också olyckliga omständigheter. Nya djurförsök kunde inte reproducera fynden, åtminstone inte lika tydligt som initialt och förklaringen till uppkomsten av denna ”artefakt” började sökas. Från växtriket var det känt att fosfolipas-D hade högre aktivitet vid minusgrader än vid rumstemperatur och egna försök visade också att PEth bildades vid -10 C i råttnjurar som innehöll alkohol och i högre omfattning än vid -20 C och vid 0 C (Benthin et al 1985). Organ från fösta serien djurförsök hade förvarats otillfredsställande nedfrysta men denna experimentella fadäs avslöjade en ny molekyl!
I den vetenskapliga litteraturen dök sedan PEth upp som markör — inte för etanolexposition — utan som mått på fosfolipas-D-aktivitet. I ett sådant sammanhang påvisades PEth, visserligen i mycket små mängder men dock helt säkert, i vita blodkroppar från alkoholister (Lundqvist et al 1994). Påvisat hos människa; nu låg vägen öppen för jakt på molekylen som markör för alkoholexposition. De experimentella svårigheterna kan inte nog understrykas. I vilka celler eller vätskor skulle den sökas? Hur skulle den kunna extraheras, anrikas, separeras från andra lipider och slutligen kvantifieras? Djärva satsningar och ny teknologi har resulterat i att man idag mäter PEth i helblod där molekylen finns i erytrocyterna och med en kromatografisk teknik som utnyttjar en speciell detektor som mäter ljusspridning av fettdroppar (Hansson et al. 1997, Gunnarsson et al. 1997, Aradottir o Olsson 2005).
Ännu har denna markör inte applicerats och utvärderats i riktigt stora populationsstudier. I dagsläget är dock följande säkerställt rörande PEth:
• kan bara bildas i närvaro av etanol. Falskt postiva har ej påvisats
• en engångsberusning upp till cirka 1‰ ger ej värden över 0,7 µmol/L
• sensitiviteten (≥0,22 µmol/L) är 100% hos diagnostiserade alkoholister
• cirka 85% av alkoholmissbrukare har mätvärden mellan 0,7 och 16 µmol/L
• det föreligger ett samband mellan redovisad alkoholkonsumtion de senaste två veckorna och mätvärdet
• har bättre sensitivitet än CDT, MCV och GGT såväl var för sig eller i kombination
• halveringstiden är cirkaa 4 dygn varför positiva fynd görs upp till 2-3 veckor efter avslutat alkoholintag
PEth verkar således var en mycket lovande kandidat som specifik markör för alkoholmisbruk och med tillfredsställande tillförlitlighet och användbarhet.
Andra nya molekyler som testats
Utvecklingen är mycket snabb och det går inte i dagsläget att förutse vilken metod som först blir praktiskt tillgänglig och säkert validerad. Här nedan följer en lista på nya molekyler som kan bli aktuella:
- Apolipoprotein J – sialinsyraindex (SIJ) i serum
- Fri sialinsyra i serum eller saliv
- Etylestrar av fettsyror i serum
- Etylalkoholens släktningar (propanol, butanol och liknande) i blod eller urin
- Metanol i blod eller urin
- Proteiner som modifierats av etanol eller acetaldehyd
- Antikroppar mot modifierade proteiner
Slutord
Det är angeläget att lyfta fram alkoholmissbruk som bidragande sjukdomsorsak. Var noga med valet av markör. Se till att markören mäter det som efterfrågas. Markörer med dålig specificitet skapar förvirring. Nya högspecifika markörer finns och fler är på ingående.