The Parkinson Study Group. Levodopa and the progression of Parkinson’s disease. New Engl J 2004;351:2498-508
En undersökning om levodopas positiva effekter fördunklas av en ökad neurodegenerativ process
Det har i många år funnits farhågor att levodopa (L-dopa) kan vara neurotoxiskt och därigenom, trots sin goda effekt på många symtom vid Parkinsons sjukdom (PS), accelerera den underliggande neurodegenerativa processen. För att undersöka detta genomfördes en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie i USA.
Totalt deltog 361 patienter med tidig PS (diagnostiserad under senaste två åren) och mindre än 3 på den modifierade Hoehn-Yahre-skalan. Patienter som tidigare behandlats med L-dopa eller dopaminagonist i mer än två veckor exkluderades. Studien hade fyra armar – en placeboarm och tre armar med L-dopa (150, 300 eller 600 mg dagligen). Behandlingen pågick i 40 veckor, följt av en utsättningsfas på tre dagar. Två veckor efter att behandlingen var helt utsatt bedömdes patienten (42 veckor).
Det primära utfallet som värderades var förändringen i svårighetsgrad av parkinsonistiska symtom (mätt som total UPDRS-score) mellan baseline och efter 42 veckor. Sekundära utfall som bedömdes var förändring i UPDRS-score vid 3, 9, 24 och 40 veckor. Cirka 40% av patienterna SPECT-undersöktes med 123I-beta-CIT vid baseline efter 40 veckor.
Cirka 90 patienter ingick i varje studiearm och det fanns ingen signifikant skillnad i patientkarakteristika mellan grupperna vid baseline. Parkinsonismen blev signifikant mer uttalad mellan baseline och 42 veckor i placebogruppen (med 7,8 UPDRS-poäng) jämfört med grupperna som fi ck L-dopa (1,9 poäng i grupperna på 150 och 300 mg/dag; -1,4 poäng i gruppen på 600 mg/dag; p<0,001).
SPECT-studien visade en signifikant minskning av 123I-beta-CIT upptaget i de L-dopa-behandlade grupperna jämfört med placebogruppen (-1,4% i placebogruppen, respektive -6%, -4% och -7,2% i 150, 300 och 600 mg-grupperna. Nitton patienter hade normal SPECT vid baseline. Den signifikanta skillnaden fanns endast när dessa 19 exkluderades (p=0,036). Patienterna med den högsta L-dopadosen (600 mg/dag) hade signifikant mer dyskinesi, infektioner, huvudvärk och illamående jämfört med placebogruppen. Frakturer var signifikant vanligare i placebogruppen jämfört med grupperna som fick L-dopa.
Kommentar: FÖRFATTARNA ANTOG att den symtomatiska effekten av L-dopa skulle vara borta efter två veckors medicinfrihet. Om detta är korrekt kan en signifikant skillnad mellan placebo och L-dopa (till L-dopas fördel) tolkas som en neuroprotektiv effekt av L-dopa (och åtminstone emot en neurotoxisk effekt). Alternativt kan skillnaden bero på kvarvarande symtomatisk effekt av L-dopa och att en längre period än två veckor behövs för att eliminera L-dopa-effekten.
Resultatet från SPECT-studien med 123I-beta-CIT talar emot en neuroprotektiv effekt eftersom reduktionen i upptag var större i L-dopagrupperna än i placebogruppen. Skillnaden skulle kunna tolkas som att L-dopa har en neurotoxisk effekt (reduktion i upptag tolkas som en reduktion av antalet dopamintransportörer, vilka utgör en markör för dopminneuronens integritet). Alltså talar den kliniska effekten av L-dopa-behandling och SPECT-resultaten emot varandra. Möjligheten finns dock att L-dopa har farmakologiska effekter på dopamintransportören
som minskar dess förmåga att binda 123I-beta-CIT.
Intressant är de 19 patienter som hade normalt upptag av 123Ibeta-CIT vid baseline och som senare visade sig ha detta även efter 40 veckor. Bland dessa 19 patienter fanns några som behandlades med 600 mg L-dopa dagligen. Dessa hade ingen effekt av behandlingen (försämrades med 3,4 UPDRSpoäng) medan patienter med samma behandling och minskat upptag av 123I-beta-CIT vid baseline hade effekt av L-dopa-behandlingen (förbättrades med 5 poäng). Det är alltså tveksamt om patienterna med normal SPECT vid baseline hade Parkinsons sjukdom.
LF
