Levodopa är än idag den mest effektiva behandlingen av Parkinsons sjukdom. Redan tidigt efter introduktionen av levodopabehandlingen blev det tydligt att en del patienter utvecklade besvärande dyskinesier efter en tids behandling. Cotzias et al. beskriver 1967 i en första publikation om levodopaeffekter vid parkinsonism, hur flera patienter utvecklade koreatiska rörelser i extremiteter och i ansiktsregionen. Under år kom ett flertal publikationer med liknande beskrivningar av patienter som utvecklat involontära rörelser efter kronisk levodopabehandling.
Dyskinesier, involontära rörelser, tillhör ännu idag de mest svårbehandlade och handikappande behandlingskomplikationerna efter kronisk levodopabehandling. Prevalensen av patienter med Parkinsons sjukdom som utvecklat dyskinesier varierar betydligt mellan olika undersökningar, men uppskattas i allmänhet ligga mellan 30 och 80% av alla patienter med Parkinsons sjukdom.
Terapeutiska fönstret
Farmakodynamiska studier visar att medan dosen för att reversera parkinsonismen hos patienten i allmänhet håller sig relativt konstant över tiden, så sjunker kontinuerligt
Hos avancerade parkinsonpatienter ser man inte sällan en total avsaknad av terapeutisk fönster
den dosnivån som gör att patienter uppvisar involontära rörelser (Figur 1). Detta ”terapeutiska fönster” krymper således med sjukdomsprogressionen och hos riktigt avancerade parkinsonpatienter ser man inte sällan en total avsaknad av terapeutiskt fönster. Dyskinesier och antiparkinsoneffekt uppträder samtidigt.
Dyskinesier debuterar idag först efter flera års kronisk levodopabehandling. Redan i de första kliniska levodopastudierna beskrevs dock dyskinesiutveckling drabba mer avancerat sjuka patienter tidigare och senare kliniska studier har visat på samband mellan sjukdomsgrad och känslighet för utveckling av dyskinesier. Graden av nigrostriatal degeneration är således en påtaglig riskfaktor för utveckling av levodopainducerade dyskinesier. Yngre patienter med Parkinsons sjukdom uppvisar kortare latens från det att levodopabehandling initieras tills dess att dyskinesier uppträder. Nästan alla patienter med debut av Parkinsons sjukdom före 40 års ålder har dyskinesier efter fem års levodopabehandling. Dessutom debuterar dyskinesierna vanligtvis i den svårast drabbade sidan, vilket är ytterligare ett uttryck för att lesionens svårighetsgrad i första hand avgör benägenheten att drabbas.
Det är idag inte beskrivet att behandling med levodopa för andra indikationer än parkinsonism kan ge upphov till dyskinesier. Fallrapporter av patienter som erhållit levodopa för andra åkommor som exempelvis essentiell tremor, dystoni och restless legs visar att sådana patienter inte utvecklar involontära rörelser trots avsevärd behandlingstid och höga doser.
Kliniska uttryck
Dyskinesierna, liksom det temporala förloppet varmed de uppträder, kan anta flera kliniska uttryck. Dyskinesier kan vara koreatiska, ballistiska, dystona eller te sig som akatisi eller myoklonier. Samtliga manifestationer kan finnas hos den enskilde patienten men vanligast är att dyskinesierna uppträder som en påtagligt idiosynkratisk och individuell klinisk repertoar. Detta gäller både hur de drabbar kroppens olika delar och i vilket temporalt förlopp i förhållande till levodopaintaget de uppträder.
Figur 1
Det krympande "terapeutiska fönsteret". Medan den levodopados som krävs för antiparkinsoneffekt inte påtagligt forändras med progressen av Parkinsons sjukdom, så minskar den dos som krävs för att inducera dyskinesier.
Vanligast är monofasiska dyskinesier, dessa uppkommer under den period när antiparkinsoneffekten av levodopa är som bäst. Dessa ”peak-dose” dyskinesier är vanligtvis av koreatisk natur men kan om de är riktigt uttalade anta dystona former. Difasiska dyskinesier är beteckningen på involontära rörelser som uppkommer i samband med övergång mellan ”off”och ”on” och vice versa. Dessa dyskinesier är i högre utsträckning dystona till karaktären men kan även anta ballistiska eller koreatiska drag. Ofta följs en initial skur av dyskinesier av en förbättring av parkinsonläget för att därefter övergå i koreatiska ”peak-dose” dyskinesier. Omvänt gäller vid avtagande antiparkinsoneffekt. Efter en kort fas av minskade dyskinesier återkommer en kort skur av kraftiga dyskinesier strax innan patienten övergår i ”off”. Man brukar också ibland ange så kallade ”off”-dystonier, kramper i extremiteterna, vanligtvis i fötterna, som ett uttryck för dyskinesi. Dessa har således inte någon relation till terapin i sig utan är snarare uttryck för den underliggande sjukdomens kliniska uttryck. Det bör också påpekas att dyskinesier inte alltid uppvisar ett klart dosrelaterat samband. Vid onormalt höga levodopakoncentrationer kan istället dyskinesierna minska och patienten övergå till ett hypotont tillstånd.
Patofysiologi
Djurexperimentella data talar också starkt för att den nigrostriatala lesionens svårighetsgrad är av avgörande betydelse för känsligheten för dyskinesiutveckling. Dyskinesier går visserligen att framkalla på friska primater men detta kräver mycket höga levodopadoser och lång kronisk behandlingstid.
Det är dock inte bara lesionens svårighetsgrad som avgör om djuret utvecklar dyskinesier eller ej. Primater som gjorts avancerat parkinsonistiska med neurotoxinet MPTP svarar initialt med en god motorisk funktionsförmåga, men utvecklingen av det motoriska svaret över tiden beror mycket på vilken antiparkinsonterapi som ges. Det råder idag konsensus om att behandling med intermittenta doser av kortverkande antiparkinsonmediciner predisponerar för dyskinesiutveckling, detta gäller såväl levodopa som kortverkande effektiva dopaminagonister.
Det förefaller som om initial behandling med mer långverkande dopaminagonister inte förmår inducera de molekylära förändringar som ligger bakom en dyskinesiutveckling, trots att dessa på primater kan ge upphov till jämförbara antiparkinsoneffekter.
Djurexperimentella studier visar att dyskinesiutveckling hos MPTP-lederade primater är förenat med ett flertal molekylära förändringar i de basala ganglierna. Förändringar av GABA-receptordensiteten i globus pallidus samt mRNA-uttryck för isoformer av det GABA-syntetiserande enzymet GAD har visats. Konsistenta förändringar av lesion och av kronisk behandling av peptid mRNA har visats på flera species. Särskilt förefaller det som preproenkefalin (PPE) uttrycket i striatum korrelerar starkast med dyskinesiutveckling hos individen. PPE-uttrycket ökar markant vid dopaminerga lesioner och paradoxalt nog ökar detta ytterligare efter kronisk levodopabehandling.
Ökat PPE-uttryck har påvisats hos friska primater som utvecklat dyskinesier efter långvarig högdosbehandling med levodopa, och hos primater som utvecklat dyskinesier efter kronisk intermittent behandling med levodopa och dopamin D1- och D2-receptoragonister. Senare års forskning har inriktats på så kallade ”immediate-early genes” till exempel så kallade Fos-relaterade proteiner. Behandlingar som inducerar dyskinesier tenderar att kraftigt öka vissa isoformer, vilka i sin tur kan trigga en kaskad av händelser på flera nivåer och som påtagligt förändrar amplifieringen av effekterna av antiparkinsonterapin.
Man tror nu att kombinationen av händelser, grav nigrostriatal degeneration och intermittent levodopabehandling ger upphov till en händelsekedja som har likheter med sådana som är involverade i de basala gangliernas roll i inlärningsprocesser. Den successivt ökade känsligheten för levodopa man ser hos patienter med Parkinsons sjukdom, sensitiseringen och som successivt övergår i dyskinetiska repertoarer kan på så vis vara uttryck för en form av patologisk inlärning. Denna utveckling mot ett patologiskt inlärt rörelsemönster är sannolikt inte en helt irreversibel process, men när väl patienten börjar få dyskinesier är dessa, med dagens terapiarsenal, nästan omöjliga att få bort.
Figur 2
In situ hybridiseringshistokemi visande preproenkefalin (PPE) mRNA i striatum hos unilateralt 6-hydroxydopaminlederade primater. Ökningar i PPE-uttrycket korrelerar bäst till dyskinesiutveckling hos primater. Efter dopaminerg lesion ökar PPE i striatum på den lederade sidan. Kronisk levodopabehandling tenderar att förstärka obalansen mellan sidorna.
Behandling
Det finns idag ingen bra medicinsk behandling som selektivt reducerar levodopainducerade dyskinesier. Reducering av antiparkinsonbehandlingen ger oftast ökad parkinsonism och doktorn/patienten måste ofta välja en medelväg där en viss mån dyskinesier måste accepteras. Amantadin har sannolikt
Stereotaktisk kirurgi kan vara ett alternativ vid särskilt svåra fall
en mild antidyskinetisk effekt, det är dock långt ifrån alla patienter som tolererar läkemedlet eller upplever någon som helst förbättring av det. Kontinuerlig pumpstyrd subkutan apomorfininfusion kan efter månaders behandling ofta titreras till ett läge med hygglig mobilitet och med ett minimum av dyskinesier.
Stereotaktisk kirurgi kan vara ett alternativ vid särskilt svåra fall. Den posteroventrolaterala pallidotomin är en mycket effektiv antidyskinetisk åtgärd, men operationen är behäftad med en viss morbiditet och man bör undvika bilaterala ingrepp. Bilateral stimulering av subthalamicuskärnan kan ge, efter noggrann inställning av stimulationsparametrar och titrering av medicinering, god och stabil motorisk funktionsförmåga utan påtagliga dyskinesier.
Även om det idag föreligger starka djurexperimentella data på att de novo-behandling med dopaminagonister minskar risken för dyskinesiutveckling, är det idag för tidigt att säga huruvida en sådan behandlingsregim i det långa loppet påverkar den motoriska funktionen hos patienter med Parkinsons sjukdom.